INTRODUCCIÓN
La Fibromialgia (FM) se puede definir como una patología de etiología que aún no es determinada de manera precisa, pues tiene un diagnóstico que se fundamenta en su sintomatología y no cuenta con un tratamiento puntual establecido. Es una condición de dolor crónico, que es acompañado regularmente de alteraciones psicológicas, cognitivas, hipersensibilidad a estímulos externos, fatiga, trastornos del sueño, síntomas somáticos, cambios en el sistema digestivo, limitaciones funcionales, así como de ansiedad y depresión, estos últimos por causa del impedimento para realizar las actividades de la vida cotidiana,. El progreso de la FM se caracteriza por cambios en la intensidad de los síntomas y una gran diversidad en sus manifestaciones clínicas. Dicha diversidad complica tanto la realización de investigaciones científicas como la posible obtención de un tratamiento preciso y especifico de la enfermedad. El diagnóstico de la FM puede llegar a retrasarse debido a que es requerida una evaluación integral donde se enfatiza en el dolor e hipersensibilidad (con una duración mayor a 3 meses), presencia de síntomas psicológicos, somáticos y cognitivos, evaluación de antecedentes familiares y otros exámenes físicos detallados que permitan excluir otras patologías. Otro factor que puede coadyuvar a la complicación de la semiología de la FM es el poco conocimiento que se tiene de esta, lo que ocasiona que haya una tendencia a realizar diagnósticos que son erróneos/imprecisos, lo que puede elevar la desconfianza del paciente al no tener un diagnóstico acertado rápido. Esta situación conlleva a importantes costes directos derivados del uso continuo de fármacos, consultas médicas frecuentes, exámenes especializados y tratamientos complementarios. Además, la naturaleza crónica y debilitante de la FM puede afectar el desempeño en el entorno laboral del paciente, teniendo como consecuencia el ausentarse repetidamente al trabajo o incluso abandonar sus actividades laborales por completo, lo que puede provocar un impacto económico y social tanto para el individuo como para el sistema de salud,. La prevalencia a nivel mundial de la FM va del 0.2 al 6.6 %, siendo las mujeres el grupo más afectado por esta enfermedad, existiendo una proporción nueve veces mayor contrastando con los varones, por cada nueve mujeres con fibromialgia, solo un varón la padece (9-1),. El tratamiento de la FM consta de tres estrategias principales, formando un tratamiento multidisciplinar: fármacos, ejercicio físico y educación del dolor. Hablando de la primera estrategia, hay varias opciones de fármacos y tratamientos, las cuales se enfocan primordialmente en reducir la sintomatología y no en la sanación de la patología en sí. Hasta la fecha, no existe un fármaco aprobado como indicación directa para tratar la FM. Debido a la escasa disponibilidad de estudios que aborden específicamente esta temática, se consideró pertinente realizar una revisión sistemática que tenga como objetivo el identificar cuáles son los fármacos más empleados en el tratamiento de la FM. Esta investigación también busca analizar los efectos que dichos fármacos tienen sobre la sintomatología general de la enfermedad, con el fin de aportar información útil tanto para la práctica clínica como para futura investigaciones del área.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño
Se realizó una revisión sistemática siguiendo las recomendaciones de la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Guidelines) en estudios publicados del año 2020 hasta el 2024.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda de artículos en las bases de datos Scopus, Web of Science, PubMed y SciELO, considerando publicaciones desde enero de 2020 hasta octubre de 2024. Los términos de búsqueda que se utilizaron fueron: “Fibromyalgia”, “pharmacological treatment”, “symptoms”, utilizando el operador booleano “AND”. El proceso de selección se consideró por el autor principal, siendo este mismo evaluado y auxiliado por los colaboradores de este trabajo.
Fueron seleccionados artículos que cumplieran con los siguientes criterios de inclusión: I) artículos originales; II) implementación de estrategias farmacológicas en la patología Fibromialgia; III) investigaciones experimentales; IV) artículos publicados en inglés o español. Excluyéndose así documentos que fueron: I) cartas al editor; II) revisiones sistemáticas, III) estudios descriptivos; IV) capítulos de libro; V) artículos publicados sin acceso completo.
Selección de estudios
Los estudios incluidos en esta revisión fueron seleccionados mediante un proceso que consistió en eliminar referencias duplicadas y filtrar documentos por título. De este modo, se aseguró que los artículos elegidos para la revisión sistemática cumplieran con los criterios de elegibilidad previamente establecidos.
Búsqueda en la literatura
Se recuperaron 155 artículos entre las bases de datos Scopus, Pubmed, Scielo y Web of Science, eliminando 17 por duplicidad. Después de leer títulos y resúmenes de los artículos restantes se eliminaron 125, debido a que no mostraban relación con el tema. Finalmente se seleccionaron 13 artículos para ser parte de esta revisión sistemática. A continuación, se presenta el proceso de la búsqueda y selección de los artículos de la presente investigación en el diagrama de flujo de PRISMA (Figura 1).
Evaluación de la calidad metodológica de los artículos seleccionados
La calidad metodológica de cada artículo incluido se valoró utilizando la escala PEDro en su versión en español. Esta escala tiene como propósito considerar dos semblantes de la calidad metodológica de los artículos (validez y si se cuenta con la información estadística suficiente para su interpretación) (Tabla 1).
[ii] Criterios dentro de la escala Pedro: 1: Los criterios de selección se conocían, 2: La asignación de participantes a los grupos fue de forma aleatoria, 3: Tarea oculta, 4: Los grupos fueron similares para los indicadores predictivos de más relevancia, 5: Todos los participantes estaban ocultos, 6: Los terapeutas de la intervención se ocultaron, 7: Se ocultaron a los asesores que midieron por lo menos un resultado de relevancia, 8: Se obtuvieron resultados relevantes de al menos 85% de los sujetos inicialmente asignados a los grupos, 9: Todos los resultados de los participantes que completaron la intervención fueron informados, para al menos un resultado clave, 10: Hubo una comparación estadísticamente significativa entre grupos para al menos un resultado clave, 11: La intervención dio medidas puntuales y de variabilidad de por lo menos un resultado clave. Los criterios 5, 6 y 7 no se tomaron en cuenta debido a que el cegamiento en el ejercicio físico es difícil de aplicar en terapeutas y evaluadores.
RESULTADOS
Características de los estudios
El tamaño de la muestra varió de entre 10 a 503 individuos, los artículos seleccionados sumaron un total de 1216 individuos. Las edades de la muestra variaron de 34 a 57 años (media). Los estudios se desarrollaron en los países de Dinamarca (25), Estados Unidos (10 y 503), Italia (31 y 142), Egipto (58), Alemania (43), Brasil (60 y 86), Turquía (54 y 90), Canadá (54), India (60). Los estudios fueron estudios aleatorizados (6), ensayos doble ciego controlados (4), ensayos clínicos (2) y un estudio observacional (1). Todos los estudios utilizaron fármacos para evaluar el efecto que estos tienen en diferentes puntos sintomatológicos de la patología de Fibromialgia. Las intervenciones tuvieron una duración que comprendía desde 9 noches hasta las 24 semanas (Tabla 2).
[i] N = Tamaño de la muestra, mg = Miligramos, FIQ = Fibromyalgia Impact Questionnaire (por sus siglas en inglés, Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia), ↑ = Aumento, ↓ = Disminución, G1, 2, 3. = Grupo 1, 2 ,3 .., DLX = Duloxetina, PGB= Pregabalina, MLN = Milnacipran, VAS = Visual Analogue Scale (Escala Visual Análoga), SPL = Spironolactone (Espironolactona), TNX-102 SL = Ciclobenzaprina Sublingual, sem = semana, PEA = Palmitoylethanolamide (Palmitoiletanolamida), ALC = Acetyl-L-carnitine (Acetilcarnitina), OT = Ozono Terapia, FAS = Fibromyalgia Assessment Scale (Escala de evaluación de la fibromialgia), OTP = Okada Purifying Therapy (Terapia Purificadora Okada), µg/ml = microgramos por mililitro, LDN = Low Dosis Naltrexone (Dosis baja de Naltrexona), tDCS = Transcranial Direct Current Stimulation (Estimulación transcraneal por corriente continua), ALA = Alpha-Lipoic Acid (Ácido Alfa-Lipoico), SF-36 = Cuestionario de salud SF-36, BDI-II = Beck Depression Inventory – Second Edition (Inventario de Depresión de Beck – Segunda Edición), FCM = Ferric Carboxymaltose (Carboximaltosa Férrica), NRS = Numeric Rating Scale (Escala de Calificación Numérica).
Fármacos y dosificación empleada por los autores
Los fármacos utilizados por los diferentes investigadores fueron: Naltrexona, Suvorexant, Duloxetina, Pregabalina, Milnacipran, Alopurinol, TNX-102 SL, Palmitoiletanolamida, Ozono, Carboximaltosa férrica, Lignocaina y Ketamina. Mientras que la dosis de fármacos utilizada y el tiempo que se utilizaron en los estudios analizados varió, comenzando por el uso de Naltrexona en los estudios analizados (2), (0.75 - 6mg/día) y el tiempo de uso de esta (3 semanas), así como (4.5 mg/día) y 26 días.
En otra investigación, se aplicó Suvorexant (20 mg/día), durando 9 noches. Por otro lado utilizaron Duloxetina (30-60 mg/día) durante 2 meses, así como 60 mg/día, en 24 semanas. Por su parte, los estudios que utilizaron Pregabalina (3) tomaron las siguientes dosis: 300 mg/día por 3 meses 150 mg/día por 24 semanas y 327/355mg/día por 18 semanas. También, se utilizó Milnacipran (100 mg/día por 3 meses) Espironolactona (200 mg/día por 1 mes), Alopurinol (300 mg/2 día por 30 días), Ciclobenzaprina sublingual (5.6 mg/día por 14 semanas), Terapia de Ozono (15-25 µg/ml por sesión, 10 sesiones), Carboximaltosa férrica (4 inyecciones, < 1,000 mg en 6 semanas), Lignocaina (5, 6 y 7 mg/kg) y Ketamina (0.4, 0.5 y 0.6 mg/kg) por 12 días.
Síntesis de hallazgos principales
Dos estudios utilizaron Naltrexona,, en el primero de estos 11 personas redujeron el dolor en un 30%, mientras que el segundo estudio combinó esta con estimulación transcraneal (tDCS), utilizando también tDCS simulada, placebo con tDCS y placebo con tDCS simulada, consiguiendo una diferencia significativa en la escala visual analógica del dolor (VAS por sus siglas en ingles) de (p = 0.010), (p = 0.001) y (p = 0.011) en los primeros 3 grupos y en el primer grupo se redujo la frecuencia del dolor e intensidad (p = 0.001), así como también el efecto del dolor en actividades (p = 0.014) y emociones (p = 0.008) y mejoró el estado de depresión (<0.001).
Se implementó Suvorexant y se consiguió aumentar el tiempo total de sueño (P < 0,05), así como una disminución de la vigilia después del inicio del sueño (P < 0,04), se utilizó Duloxetina y Duloxetina combinada con la terapia de purificación propuesta por Okada, no encontraron diferencia significativa entre estas propuestas, mientras que en otro estudio también utilizo Duloxetina en dos grupos de intervención, en el primero combinaron Duloxetina y Pregabalina y en el segundo, esta misma combinación pero agregando Palmitoiletanolamida y Acetil-L-Carnitina, obteniendo como resultados una disminución del índice de dolor generalizado (p=0.048), del impacto de la enfermedad (p=0.033) y de fatiga (p=0.017) en el segundo grupo.
Se utilizó Pregabalina en dos intervenciones, la primera de estas contrasto el uso de este fármaco con Pregabalina + Milnacipran, donde se encontró que en ambos grupos hubo una mejora en la escala visual analógica para el dolor y en el cuestionario del impacto de la enfermedad (P <0,001), sin diferencia significativa entre grupos. Mientras que la segunda intervención con Pregabalina, se contrastó esta con Acido Alfa Lipoico y una combinación de estas dos, encontrando que la depresión disminuyó de una manera más amplia durante el uso de Pregabalina y combinación en comparación con el Acido Alfa Lipoico (P< 0.05).
Se usó Espironolactona por un mes, comparando con un grupo placebo, no encontrando diferencias significativas entre estos grupos. Mismos resultados conseguidos en las variables dolor, ansiedad y depresión donde implementaron el uso de Alopurinol, durante 30 días, contrastando con un grupo placebo.
Se contrastó el uso de Ciclobenzaprina sublingual vs placebo durante 12 semanas, evidenciando una disminución del dolor diario en el grupo de intervención (P <0,01). Al contrastar la terapia de Ozono con un grupo control se encontró una diferencia significativa en el grupo de intervención en el cuestionario de impacto de la enfermedad, Fatiga y Calidad de sueño (P <0.05).
En un solo grupo de intervención, se implementaron 4 infusiones intravenosas de Carboximaltosa Ferrica durante 6 semanas, donde encontró como resultado principal la mejora de resultados en el Cuestionario de impacto de la enfermedad (p=0.000). De igual forma, en un solo grupo de intervención, se utilizaron dosis crecientes en días alternos (12) de Lignocaina y Ketamina durante 12 días, encontrando una disminución en el puntuaje de intensidad del dolor y discapacidad promedio (p=0.001).
DISCUSIÓN
En la presente revisión de literatura científica se muestra que hay una relación en la disminución en diferentes componentes de la sintomatología de la fibromialgia y el uso de ciertos fármacos. Esta relación pudiera ser explicada a causa de que ciertos fármacos pueden mitigar a cierta variable componente de esta patología y con este efecto las demás variables pueden reducir su impacto (p. ej. disminución del dolor, calidad de sueño y depresión). En esta revisión sistemática se muestran puntualmente los fármacos utilizados, así como las combinaciones y dosis empleadas.
La evidencia existente ya mostraba que el tratamiento de la fibromialgia va encaminado a mejorar los síntomas, no a la cura. Se aborda un tratamiento multidisciplinar, donde destacan principalmente dos tipos de tratamientos: farmacológicos y no farmacológicos. Hablando del tratamiento farmacológico, los medicamentos más usados en pacientes con fibromialgia son los antidepresivos, analgésicos o ansiolíticos debido a que tienen la idoneidad de aliviar el dolor, mejorar la calidad de sueño y generar bienestar en general. Es por esto que el tratamiento farmacológico es el más utilizado para el tratamiento de esta patología.
En la mayoría de las intervenciones propuestas se consiguieron diferencias significativas entre el pre y el post al usarse distintos fármacos, aunque algunas propuestas donde se contrastó el uso de fármacos con otros fármacos y/o placebos no consiguieron una diferencia significativa,,,. Lo anterior, pudo deberse a la diferente interacción y mecanismo de acción de los medicamentos, además, del tipo (antiinflamatorios no esteroideos, hormonales, antidepresivos, etc) y sus efectos secundarios en el manejo del dolor. Por ello, no se pude llegar a una conclusión clara, ya que, cada persona reacciona de manera diferente a los fármacos administrados, así como, a la tolerancia y adaptación a estos, que en ocasiones representa una reacción de tipo adverso.
Hablando del uso de fármacos, debemos de mencionar la importancia que tiene el hígado, este es un órgano vital que se encarga de la síntesis de las proteínas así como de almacenar glucógeno, vitaminas liposolubles y desintegra compuestos xenobióticos (incluidos los fármacos). Ciertos medicamentos de amplia administración y de venta libre pueden provocar hepatitis tóxica.
Dicha lesión hepática inducida por el uso de fármacos es conocida como DILI (siglas en ingles Drug Induced Liver Injury) y está tomando mucha importancia en diferentes ámbitos, pues no hay una prueba diagnóstica especifica que pueda entablarse, por lo que el diagnóstico es por exclusión. La hepatotoxicidad es el nombre del daño al hígado inducido por los medicamentos, que varía desde lo leve y transitorio a lo grave (insuficiencia hepática aguda o enfermedad hepática crónica), donde se aumenta el riesgo de complicaciones en la salud y puede llevar a la muerte. Existen factores que pueden predisponer esta toxicidad, como lo son la idiosincrasia, la edad, el sexo, consumo de tabaco o alcohol, antecedentes de enfermedades hepáticas e interacciones con fármacos.
En el caso de los fármacos que se utilizaron en las intervenciones de esta revisión se resalta el uso de la Ketamina, que es un anestésico que inhibe los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el cerebro. No obstante, su uso ya sea crónico o intermitente ha descrito complicaciones hepáticas y biliares inusuales, causando anomalías en el sistema biliar (dilatación e irregularidad de conductos biliares).
Para medir las diferentes variables analizadas los autores utilizaron, para el dolor: La escala VAS (escala visual análoga), VPS (escala verbal), NPS (escala numérica), el cuestionario modificado de McGill, el WPI (Widespread Pain Index, por sus siglas en Inglés, Índice de Dolor Generalizado) donde básicamente la primera escala (VAS) consiste en una línea horizontal continua, generalmente de 10 cm de longitud, impresa, contiene dos frases descriptivas en ambos extremos y suele ir de 0 (izquierda, mínimo) a 10 (derecha, máximo). Mientras que, en la segunda, el dolor se reporta del 1 al 4 (según su intensidad), en la tercera se les pide a los pacientes que reporten verbalmente el grado del dolor del 1 al 10 (10 dolor extremo), la cuarta herramienta mencionada mide la experiencia multidimensional del dolor (sensitiva, afectiva y evaluativa), la quinta herramienta requiere que los pacientes indiquen la presencia o ausencia de dolor en 19 zonas corporales, asignando un punto en cada zona con dolor,,
Para calcular la calidad del sueño se utilizó la polisomnografia (PSG), herramienta que evalúa los trastornos de sueño, teniendo indicaciones específicas y sus resultados se interpretan en función del contexto clínico y de la medicación habitual del paciente, debe de realizarse por la noche o durante el sueño habitual del sujeto. Así como, también se empleó el uso del índice de calidad de sueño de Pittsburgh, que es la herramienta de la evaluación del sueño más usada tanto en poblaciones clínicas como en las no clínicas, aceptado como el instrumento estándar para la medición del sueño con más de 2.272 citas solo en Pubmed. Consta de 19 preguntas y 5 preguntas secundarias, se divide en 7 componentes: calidad subjetiva del sueño, latencia de este, duración del sueño, eficiencia, alteraciones, uso de medicamentos para dormir y disfunción diurna.
Al realizar el cálculo del estado anímico (depresión/ansiedad), fueron utilizados un par de cuestionarios, el STAI y el Beck II. El primero de estos evalúa la sintomatología ansiosa mediante dos subescalas elaboradas por 20 ítems c/u: ansiedad estado y ansiedad rasgo (se implementa una escala de respuesta tipo Likert). El segundo cuestionario mencionado es un autoinforme compuesto por 21 ítems (escala de respuesta tipo Likert) indicativos de sintomatología como tristeza, perdida de placer, llanto, sentimientos de culpa, fracaso, pesimismo y pérdida.
En lo que a salud e impacto de la enfermedad corresponde, fueron utilizados los cuestionarios SF-36 y el FIQ-R, respectivamente. El primero de estos es una escala genérica que evalúa la calidad de vida (en relación con la salud) y puede ser implementado tanto como a pacientes como a población general, constando de 36 ítems). En el caso del FIQ-R, este consta de 21 preguntas, basadas en una escala del 0-10 (donde 10 es el peor nivel), refiriéndose a los últimos 7 días, dividiéndose en 3 áreas principales: función, impacto y síntomas.
CONCLUSIÓN
Los hallazgos de esta revisión sistemática muestran que el tratamiento farmacológico enfocado a la fibromialgia es indispensable pues se demuestra que, con este hay una mejora (no cura) en la sintomatología de dicha patología. Resaltando también, la importancia de generar un correcto abordaje y diagnóstico de la fibromialgia. Así como destacar la relevancia del conocer los diferentes fármacos (más utilizados), las diferentes dosis que han sido recomendadas y los resultados principales obtenidos por los artículos utilizados en la presente revisión. Hallazgos que derivan en la necesidad de generar más investigaciones sobre las intervenciones no farmacológicas para la fibromialgia como puede ser el ejercicio físico, donde se pueda generar un análisis de posibles efectos adversos particularmente en esta patología, el posible daño ocasionado por el uso a largo plazo de los fármacos más utilizados y la variación en el uso de las herramientas para evaluar la sintomatología de la enfermedad.
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